Năm 320, mâu thuẫn giữa Nguyên Đế và Vương Đôn lên đến đỉnh điểm, Vương Đôn ngày càng có nhiều tham vọng kiểm soát các châu quận phía tây. Sang năm 321, Nguyên Đế lệnh cho các tướng Đới Uyển, Lưu Quỹ đem quân chống cự Hậu Triệu nhưng thực tế để ngăn ngừa Vương Đôn.

Mùa xuân năm 322, Vương Đôn bắt đầu chiến dịch chống lại Nguyên Đế, tuyên bố Nguyên Đế bị Lưu Quỹ và Điêu Hiệp lừa dối, và mục đích của Đôn nhằm làm trong sạch chính quyền. Vương Đôn thuyết phục Cam Trác, Thứ sử Lương Châu và Biện Cổn, Thứ sử Tương Châu ủng hộ nhưng không ai hưởng ứng, nhưng cũng không ngăn chặn hành động của Vương Đôn, giữ thái độ trung lập.

Dù Vương Đôn là anh họ Vương Đạo, nhưng Nguyên Đế vẫn phái Vương Đạo làm Tiên phong Đại đô đốc chỉ huy chống lại Vương Đôn. Vương Đôn tiến quân về Kiến Khang, đánh bại lực lượng của Nguyên Đế. Lưu Quỹ chạy sang hàng Hậu Triệu, trong khi Điêu Hiệp, Đới Uyển, Bộc xạ Chu Kỷ và một số khác bị giết. Nguyên Đế buộc phải nhượng bộ và gia tăng quyền lực cho Vương Đôn. Vương Đôn thỏa mãn với điều đó và không tính chuyện lật đổ Nguyên Đế. Vương Đôn rút về Vũ Xương [2], đánh bại Tư Mã Thành, đồng thời ám hại Cam Trác.

Không lâu sau, Nguyên Đế lâm bệnh mất, con là Tư Mã Thiệu lên ngôi (tức Minh Đế). Vương Đôn sau này bị đánh bại dưới thời Minh Đế.